公衛執業醫師考試衛生毒理學知識點

毒理學是一門研究化學物質對生物體的毒性反應、嚴重程度、發生頻率和毒性作用機制的科學，也是對毒性作用進行定性和定量評價的科學。下面是應屆畢業生小編為大家編輯整理的公衛執業醫師考試衛生毒理學知識點，希望對大家有所幫助。

化學毒物的生物轉運

　　一、生物轉運的機制

(一)生物轉運的概念

吸收、分佈和排洩過程稱為 生物轉運 。是外源化學物通過一系列生物膜的過程。

是處置的環節之一(處置包含生物轉運--吸收、分佈、排洩，和生物轉化--代謝兩個環節)。

(二)被動轉運

包括簡單擴散、濾過和易化擴散三種。

1.簡單擴散　簡單擴散又稱脂溶擴散，指外源化學物從濃度高側直接穿過生物膜向濃度低側進行的擴散性轉運，是外源化學物通過生物膜的主要方式。不耗能，無載體。

擴散速率濃度梯度正比，還有其他影響因素。

(1)脂溶性：可用脂/水分配係數表示。該係數越大，越易溶於脂肪，轉運的速率越快。

(2)解離狀態：非解離態的極性弱，脂溶性好，容易跨膜擴散。弱有機酸、有機鹼解離態或非解離態的比例，取決於其本身的解離常數pKa和體液的pH。

2.濾過　透過生物膜上親水溶性孔道的過程 。藉助於流體靜壓和滲透壓使水通過膜上的微孔，化學物隨之轉運。只能通過分子量小於100、不帶電荷的極性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性小分子和O2、CO2等氣體分子。

3.易化擴散　又稱載體擴散，係指利用載體 由高濃度側經生物膜向低濃度側移動的過程。不需消耗能量 。

(三)主動轉運

指外源化學物經生物膜由濃度低的一側向濃度高的一側轉運。

具有下列特點：①需載體;②耗能;③特異選擇性，只有具備一定結構的物質才能被轉運;④載體可飽和;⑤可出現競爭性抑制。

易化擴散和主動轉運又合稱為載體中介轉運。

(四)膜動轉運

膜表面張力改變，流動性、變形運動，引起外包或內凹

1.胞吞　入胞作用：①吞噬作用;②胞飲作用;

2.胞吐　出胞作用。

　二、吸收、分佈和排洩

(一)吸收途徑和影響因素

1.吸收的概念

是指外源化學物從接觸部位，通常是機體的外表面或內表面(如面板、消化道粘膜和肺泡)的生物膜轉運至血液迴圈的過程。

2.吸收途徑和影響因素

(1)經胃腸道：胃腸道是外源化學物的主要吸收途徑 。主要是通過簡單擴散，僅有少數專用主動轉運系統。也可通過胞飲和吞噬作用吸收顆粒狀物質。

吸收可在任何部位進行。小腸上段 是吸收的主要部位 。由於小腸具有極大表面積，絨毛和微絨毛可使其表面積增加600倍左右。

影響吸收或改變毒性因素：①酸鹼度(胃內pH1.0，小腸pH 6.6 ，弱有機酸如苯甲酸，弱有機鹼如苯胺);②解離情況;③胃腸道內容物、④胃排空時間及腸蠕動。

首過消除(效應)　先通過門靜脈系統達肝，經代謝轉化後，再進入體迴圈。降低毒物原型濃度。

(2)經呼吸道 ：空氣中的化學物經呼吸道吸收。肺是主要吸收器官。吸收的速度相快，僅次於靜脈注射。

氣態物質(氣體、蒸汽)的水溶性影響其吸收部位。易溶於水的氣體如氨、氯氣等在上呼吸道吸收，水溶性較差的氣體如二氧化氮、光氣等則可深入肺泡，並主要通過肺泡吸收。主要經簡單擴散透過。

其吸收速率受多種因素影響，①濃度(分壓)差;②血/氣分配係數(當呼吸膜兩側的分壓達到動態平衡時，氣態物質在血液中的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比);③血中的溶解度;④肺通氣量和血流量(血/氣分配係數低取決於經肺血流量;高的物質則取決於呼吸的頻度和深度)。

氣膠(煙、霧、粉塵)的吸收取決於粒徑的大小。直徑>10μm者鼻咽部;2～5μm者氣管支氣管;< 1μm者可在肺泡內擴散而沉積下來。阻留在呼吸道表面粘液上的顆粒物，纖毛運動使其逆向移動，最後由痰咳出或咽入胃腸道。

(3)經面板吸收： 可分為兩個時相：穿透相和吸收相。其限速階段是穿透相。

經面板吸收的主要簡單擴散。故經面板吸收好的外源化學物應具備脂水兼溶的性質。

(4)經其他途徑：注射進行染毒。

(二)分佈和影響因素

1.分佈的概念和毒理學意義

(1)分佈：是指化學物通過吸收後，隨血流和淋巴液分散到全身各組織細胞的過程。

(2)不均勻分佈的原因：器官或組織的血流量、對化學物親和力、經膜擴散速率。

(3)貯存庫(蓄積)：化學物侷限分佈以相對較高的濃度相對集中地存在於某些組織器官中的現象。

濃集的部位可能是外源化學物的主要毒作用部位——靶器官。更多的情況是外源化學物對於蓄積部位並未顯示出明顯的毒作用，它們只是沉積在其中，這些組織器官稱為貯存庫。

貯存庫意義：①保護作用，可減少外源化學物到達靶器官的數量從而減弱其毒性作用。②但又由於貯存庫中的外源化學物與其在血液中的遊離態部分處於動態平衡，隨著血液中游離態毒物的消除，貯存庫中的物質會釋放到血液迴圈中來。這樣，成為了體內不斷釋放毒物的來源，大量時可引起毒性反應。③可能延緩消除過程及延長毒作用時間。

如DDT貯存於脂肪組織中，不呈現毒性作用。但在飢餓情況下，脂肪儲備被動用提供能量，貯存的DDT遊離出來，可造成中樞神經系統等的損害。

2.影響分佈的主要因素

(1)與血漿蛋白結合：血漿中各種蛋白均有結合的能力，白蛋白的結合能力最強。①可逆性，結合型與遊離型的外源化學物處於動態平衡狀態。②飽和性。③競爭性，可取代已結合的外源化學物，使之成為遊離型而發揮毒性。如DDE(DDT的代射產物)置換已與白蛋白結合的膽紅素，使其遊離於血中出現黃疸。

(2)與肝、腎組織成分結合：肝、腎組織濃集多種外源化學物。肝、腎有一種可誘導的金屬硫蛋白能與鎘、汞、鉛、鋅結合。

(3)在脂肪組織貯存：脂溶性有機物分佈和蓄積在體脂內。

(4)在骨骼中蓄積：如氟離子可取代羥基磷灰石晶格中的0H-，使骨氟含量增加。蓄積在骨骼中的外源化學物有無毒作用，取決於其本身的性質(如骨氟、鉛)對骨則無明顯毒性。

(5)特殊屏障：機體內有一些生物膜屏障，可阻止或減少外源化學物進入某種組織器官，具有重要的毒理學意義。

①血腦屏障：中樞神經系統的毛細血管內皮細胞之間緊密連線，幾乎沒有空隙，在毛細血管周圍被星形膠質細胞胞突所包繞。②胎盤屏障：系由位於母體與胚胎血液迴圈之間的一層或數層細胞構成。細胞層數隨不同動物種屬和不同妊娠階段而異。

(三)排洩途徑和影響因素

1.排洩的概念是指化學物及其代謝產物向機體外轉運的過程，是生物轉運的最後一個環節。

2.排洩途徑和影響因素

(1)腎臟排洩：腎臟是排洩外源化學物最重要的器官， 效率極高。①腎小球濾過：腎小球毛細血管有較大的膜孔(約70nm)。分子量<60000的都可通過腎小球濾過。②腎小管重吸收：進入腎小管的產物凡是脂溶性較高者，被腎小管上皮細胞以簡單擴散方式重吸收入血。當尿呈酸性時，有利於鹼性毒物的解離與排出，反之亦然。③腎小管主動分泌：在腎近曲小管存在有機酸類和有機鹼類兩種主動轉運系統，逆梯度濃度分泌至腎小管。

(2)肝膽排洩(腸肝迴圈)：是主動轉運過程，可看成是經腎臟排洩的補充途徑。較大分子的物質經膽汁排洩(通常分子量>300)。在肝臟至少有三種主動轉運系統(有機酸、有機鹼和中性有機物)。經膽汁排洩的主要是在肝內代謝轉化產物，如谷胱甘肽結合物和葡萄糖醛酸結合物。

腸肝迴圈 ：隨膽汁進入腸道的化學物，一部分由於腸液或腸道菌群的作用，脂溶性增加而被腸道重吸收，再度回到肝臟。致毒物從腸道排洩的速度減慢，生物半減期延長，毒作用對機體不利。

(3)經肺排洩：以氣態存在的物質，經肺排洩。

(4)其他途徑排洩：毒物經乳汁排洩具有重要的毒理學意義。經乳汁由母體轉運給嬰兒，也可由牛乳轉移至人。經毛髮排洩，毛髮中重金屬的含量可作為生物監測的指標。

三、毒物動力學

(一)概念

1.毒物動力學：涉及建立數學模型並用速率論的理論來揭示化學毒物數量在生物轉運和轉化過程中的動態變化規律。時一量關係是毒物動力學研究的核心問題。毒物動力學研究的目的是：①求出動力學引數，以闡明不同染毒頻度、劑量、途徑下毒物的吸收、分佈和消除特徵，為完善毒理學試驗設計提供依據;②根據毒物時-量變化規律與毒理學效應強度和性質之間的關係，明確靶器官、解釋毒作用機制，用於人的危險度評定。

2.消除：由於使化學毒物代謝轉化為新的衍生物與將其排洩到體外的結果都是使原物質在體內的數量減少，在經典毒物動力學的研究中難以將其準確區分，故把代謝過程與排洩過程合稱為消除。

3.時-量曲線：化學毒物的血漿濃度隨時間變化的動態過程，可用時-量關係來表示。在染毒後不同時點採集血樣，測定毒物濃度;以血漿毒物濃度為縱座標、時間為橫座標作圖即為毒物時間-濃度曲線，簡稱時-量曲線。通過該曲線可定量的分析化學毒物在體內的動態變化。

4.一室開放模型：化學毒物吸收入血後，能夠迅速而均勻地分佈到全身體液和各組織臟器中，即刻達到動態平衡，稱為一室模型。如化學毒物以各種途徑、不可逆地從機體排洩或經歷生物轉化過程的'，稱為一室開放模型。

5.二室開放模型：化學毒物吸收入血後，在體內不同部位的轉運速率不同。毒物先進入中央室(又稱Ⅰ室，包括血液以及供血豐富、血流通暢的組織器官，如腎、心、肝、肺等)，再較緩慢地進入周邊室(又稱Ⅱ室，為供血量少、血流緩慢或毒物不易進入的組織臟器，如脂肪、面板、骨骼、靜止狀態時的肌肉等)，表現為一種有層次的分佈過程，稱為二室模型。當毒物可於中央室或周邊室經由代謝或排洩過程消除時，稱之為二室開放模型。大多數化學毒物的體內動力學符合二室開放模型 。

6.非線性動力學：進入體內的化學毒物數量過多，使機體的生物轉運、轉化及蛋白質結合能力被飽和後，其血漿濃度的變化不再符合一級速率過程，而是遵循零級速率過程的特點並可用米曼方程表示，此種情況稱為非線性動力學。非線性動力學過程具有重要的毒理學意義。因為符合該動力學特徵的化學毒物從體內消除的速率相對緩慢，可在靶器官中以較高濃度停留較長的時間，有利於發揮毒性。特別是在重複或連續接觸的條件下，機體內的毒物總量可能會無限度的增高，以致不會有一個穩態的坪值存在。此時，化學毒物的劑量-反應關係不復存在，表現為其生物學效應的急劇增強。

(二)毒物動力學主要引數

1.吸收速率常數(Ka)，峰濃度(Cmax)和達峰時間(Tmax)均表示化學毒物的吸收特點和程度。

2.表觀分佈容積(Vd)：是表示化學毒物在體內的分佈體積的重要引數。該引數只有在化學毒物均勻分佈於全身組織時才與其真正佔有的生理容積相等，而這種情況十分罕見，故稱之為“表觀”。但由於化學毒物在體內達到動態平衡時，血漿中的濃度與各組織中的濃度之間比值相對恆定，血漿濃度的變化可以反映組織中的濃度變化。故可在染毒劑量確定後，根據血漿濃度的高低來大致估計化學毒物在體內分佈範圍的寬窄。經靜脈注射染毒時，一房室模型計算Vd的公式為：

Vd(L/kg)=X0(染毒劑量，mg/kg)/C0(時間為零時毒物的血漿濃度，mg/L)

3.消除速率常數(Ke)：表示單位時間內化學毒物從體內消除的量佔體存總量的比例，單位為時間的倒數h-1。對於特定的化學毒物而言，其Ke值為一常數。Ke的大小反映了化學毒物從機體消除的速度快慢。例如，某毒物的Ke值為0.1h-1，即表示該物質每小時約有體存總量的10%被消除。Ke是毒物動力學的重要引數，與其他消除過程相關的引數有關。

4.曲線下面積(AUC)：指化學毒物從血漿中出現開始到完全消除為止這一時間過程內時一量曲線下覆蓋的總面積。AUC是一個反映機體吸收和消除能力大小的引數。當吸收量一定時，化學毒物的AUC越大，從機體消除的速度越慢。經靜脈注射染毒時，一房室模型計算AUC的公式為：

AUC(mg/L•h-1)= X0/Vd•Ke=C0/Ke

5.生物半減期(t1/2)：指化學毒物的血漿濃度下降一半所需要的時間。它是衡量機體消除化學毒物能力的又一重要引數。如前所述，凡體內過程屬於一級速率的化學物，其半減期為恆定值。半減期的計算公式為：

t1/2(min、h或d)= 0.693/Ke

6.清除率(CL)：指單位時間內，機體所有消除途徑能夠排除的化學毒物佔有的血漿容積值。CL同樣是一個反映機體清除化學毒物效率的引數。計算公式為：

CL(L/kg•h-1)=Ke•Vd= X0/AUC

7.生物利用度(F)：又稱生物有效度。指化學毒物進入機體時的吸收率。利用此引數可以比較化學毒物以不同途徑進入機體時的吸收程度。一般而言，F值大者對機體的毒作用較強。計算公式為：

F=AUC(非靜脈注射途徑)/AUC(靜脈注射途徑)